思路剖析 | 探究原料药包装贮藏选择研发思路-凯发k8旗舰厅
化学原料药基于自身结构特点,理化性质差异较大,进而对其稳定性情况产生直接影响,原料药包装及贮藏条件的选择,在原料药工艺开发及注册申报过程中显得尤为重要,包装及贮藏条件选择的正确与否对原料药稳定性期间质量变化情况以及有效期确定息息相关。
为确保与开发原料药相关联制剂品种的安全、有效、质量可控,本文旨在提供关于原料药包装及贮藏条件选择的研发思路,希望在原料药品种开发过程中起到一定指导作用。
包装及贮藏条件选择整体研究思路
对于仿制药品种稳定性研究,通过前期对拟开发原料药品种基本信息进行调研(药品说明书、药品审评报告、专利文献、专业数据库及各国药监局网站等),可对其稳定性情况进行初步了解,根据药典及ich q1a-d指导原则等相关规定开展稳定性试验(影响因素、加速试验、长期试验)考察,积累试验数据,针对具体稳定性情况,选择合适的包装及贮藏条件。
✎ 抗生素类药物,普遍化学稳定性较差,在类似品种开发过程中,对原料药包装及贮藏条件需重点关注。
✎ 注射剂原料药除有关物质(降解杂质)需重点关注外,性状外观、溶液澄清度与颜色、水分、晶型与晶癖等均需引起足够重视。
包装及贮藏条件选择具体研究思路
1、信息调研
获取原料药稳定性信息、稳定性考察方案、包材及贮藏条件等信息:
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if文件(drugfuture/pmda官方网站/药智数据库等);
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药品说明书及审评报告(fda/ema/pmdaag凯发k8国际官网/药智数据库等);
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各国药典及进口注册标准(drugfuture/博普智库/药智数据库/丁香园等);
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包材信息(化工网站供货商咨询、cdeag凯发k8国际官网原辅包平台登记信息药包材登记数据、通过关系网咨询有相同项目开发经验的外部人员或专家)。
2、原料药稳定性试验设计
依据ichq1a-d指导原则、原料药物与制剂稳定性试验指导原则等。
✎ 响原料药稳定性的因素:温度、湿度、氧化、酸碱降解、光照等。
✎ 考察原料药稳定性的方式:影响因素、强制降解试验、加速试验、长期试验、引湿性试验等。
✎ 药包材考察方案设计:根据原料药对应的制剂剂型,针对性的设计包材考察厂家,并通过立项或开题阶段信息调研,可以明确原料药包装形式,同步考虑到原料药生产包装的普适性及成本。
3、原料药包材选择
✎ 包装:系指直接接触原料药的包装材料或容器,例如“玻璃瓶、塑料瓶”。
✎ 原料药常用内包材:作为原料药直接接触的包材,主要有药用低密聚乙烯袋,聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜、袋,药用铝箔,玻璃瓶罐,药用铝瓶等。
✎ 原料药常用外包材:主要作用为隔绝异物,粉层等,主要有铝箔袋、纸板桶、橡胶桶等。
化学原料药常用包装材质特点:
❖ 玻璃:玻璃具有能防潮、易密封、透明和化学性质比较稳定等优点,但玻璃也有许多缺点,如较重、易碎,还可因受到水溶液的侵蚀而释放出碱性物质和不溶性脱片。一般为硬质中性玻璃,在盛装遇光易变质的药品时,应选用棕色玻璃制成的容器。
❖ 塑料:塑料具有包装牢固、容易封口、色泽鲜艳、透明美观、重量轻、携带方便、价格低廉等优点。但是由于塑料在生产中常加入附加剂,如增塑剂、稳定剂等,这些附加剂直接与药品接触可能与药品发生化学反应,以致药品质量发生变化。塑料还具有透气透光、易吸附等缺点,这些缺点均可加速药品氧化变质的速度,引起药品变质。
❖ 纸制品:纸制品的来源广泛、成本较低、刷上防潮涂料后具有一定的防潮性能,包装体积可按需要而制造,具有回收使用的价值,是当今使用最广泛的包装材料之一。缺点:强度低、易变形。
❖金属:常用的是黑铁皮、镀锌铁皮、马口铁、铝箔等。该类包装耐压、密封、性能好,但是成本比较高。
❖ 木材:具有耐压性能,是常用的外包装材料,由于消耗森林资源,逐步被纸及塑料等材料代替。
❖ 复合材料:复合材料是包装材料中的新秀,是用塑料、纸、铝箔等进行多层复合而制成的包装材料。常用的有纸-塑复合材料、铝箔-聚乙烯复合材料、铝箔-聚酯乙烯、聚四氟乙烯等。这些复合材料具有良好的机械强度、耐生物腐蚀性能、保持真空性能及抗压性能等。
根据原料药化学性质稳定性情况,包材选择常规如下:
根据原料药化学性质稳定性情况,包装方式常规如下:
✎ 原料药包材的选择:需要根据原料药的化学性质、包装的安全性、以及该包装条件下能否保障原料药的稳定性综合确定最终的包材。对于对湿度敏感原料药一般会加装干燥剂,对氧或二氧化碳等气体敏感的原料药会进行充氮或其他惰性气体处理,对光敏感的原料药不建议使用透光材料等。
制剂品种包材的选择要结合本身化学性质,制剂剂型、包装材料的性能、包材相容性等方面,原料药品种发生包材相容性问题的可能性较低,更多的还是要考虑自身稳定性情况及包材性能,量体裁衣,确定最终包装形式。
4、原料药贮藏条件选择
原料药贮藏的选择需要根据实际样品的吸湿性、是否易被氧化,光稳定性情况,长期稳定性数据以及各国药典贮藏条件综合确定最终的注册条件,对于化学仿制药而言,其贮藏条件可通过前期调研获取相关信息,最主要的还是要结合其本身稳定性情况。
中国药典对于贮藏名词术语的解释:
各国药典对于贮藏名词术语的解释:
标准温度*:指当结果不一致时,应在标准温度下进行试验来判定最终结果
示例(avibactam)
1、文献解读1
ema assessment report
性状描述:阿维巴坦钠为白色至淡黄色无水吸湿结晶性粉末,易溶于水。
包装方式为:
✎ 包装(第一层):活性物质装入灭菌ldpd袋(我们认为是聚酯/低密度聚乙烯药用复合膜、袋(pet/ldpe)),充氮;提供一个无菌屏障;(未明确是扎口还是封口)。
✎ 中层包装(第二层):第一层袋装入铝塑复合膜袋(我们认为是聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜、袋或尼龙/铝/聚乙烯干燥膜药用复合膜、袋),充氮;提供了一个气体、水分和光线的屏障;(未明确是扎口还是封口)。
✎ 外包装:两个密封袋(系指内包装与中层包装),然后封闭在第三层外部袋;仅仅用于一般处理保护;(明确了内包装、中层包装与外包装均为密封保存)。
稳定性考察结果:阿维巴坦钠采用商业化包装在5℃、25℃/rh60%条件下放置36个月;在40℃/rh75%条件下放置6个月,对含量、有机杂质(包括对映体)、水分、无菌、细菌内毒素和多晶型进行考察。对本品进行光稳定性测试,结果为阿维巴坦钠对光照不敏感。
稳定性结果表明,提议的供应商生产的活性物质足够稳定。
稳定性结果证明在建议的容器中储存在 25°c 或以下时建议的重新测试期为 36 个月。
稳定性结果表明,阿维巴坦钠在商业化包装条件下足够稳定。稳定性结果证明,在25°c或以下条件下保存,建议复试期为36个月。
2、文献解读2
fda chemistry review
稳定性考察结果:阿维巴坦钠采用商业化包装在25℃/rh60%条件下放置18个月;在40℃/rh75%条件下放置6个月进行考察。未能查询到明确的包装贮藏条件。
3、文献解读3
注射用头孢他啶阿维巴坦钠(思福妥/zavicefta)原研进口说明书
贮藏条件为:避光,密闭,不超过30℃保存。
综上信息,根据上述文献信息可知,本品有引湿性,对光不敏感,贮藏需要低温密封保存,根据本品的性质可推荐包装贮藏如下:
✎ 内包装(第一层):双层药用低密度聚乙烯袋,充氮,密封。
✎ 中层包装(第二层):铝塑复合膜袋(聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜),充氮,密封。
✎ 外包装:纸板桶,密封。
结语
目前仿制药申报对于贮藏条件一般尤以ich各国药典标准最严标准审批,包材选择及包装形式以满足贮藏条件即可;另外在包材及包装形式的选择上需结合厂家的建议以及成本考虑,综合选择满足药品贮藏及审评要求即可。
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